AACR年会是世界规模最大的癌症研究会议之一，今年医药魔方收集并标注了AACR上的全量摘要点此免费下载。在此基础上，我们重点关注首次在会议上报道的新分子，精选596篇摘要收录至医药魔方转化医学模块。在这些摘要中，来自117家中国企业的投稿达239篇，占所选摘要总量的40%。2025年AACR披露的ADC数量有143款（包含37款双抗ADC），较2024年同比增加142%。总体来看：EGFR、PDL1、HER2等仍是热门靶点，KRAS研究热度略有下降，CDH17研究热度急速上升。
本届AACR大会国内企业公布了很多新分子，以生物药为主。在ADC、双抗、多抗领域的投入持续加大，并且靶点组合和技术迭代方面持续创新，比如信达、先声，百济。在化药表现亮眼的企业有同源康医药，公布了4款小分子药物。
↑↑ 点击下载AACR新药开发机会报告 ↑↑
2025 AACR 新药开发机会分析
01 PKMYT1/WEE1 双靶点抑制剂
新机制
代表药品：SGR-3515
代表企业：Schrödinger
关注重点：PKMYT1/WEE1双靶点抑制剂通过合成致死途径，解决PKMYT1 or WEE1单靶点抑制剂的耐药和毒性问题
WEE1和PKMYT1同属WEE家族，通过磷酸化失活CDK1来调节细胞周期和DNA 损伤反应，从而使细胞在进入有丝分裂之前修复 DNA 损伤，但WEE1在磷酸化CDK1的同时也会磷酸化CDK2。肿瘤细胞中PKMYT1和WEE1同时缺失导致不可逆的DNA 损伤、过早的灾难性有丝分裂和肿瘤细胞凋亡。
WEE1抑制剂进展最快的是adavosertib和ZN-C3。但adavosertib由于安全性和疗效原因停止开发；ZN-C3在II期研究中出现疑似败血症而死亡的病例，被FDA暂停部分研究。PKMYT1抑制剂进展最快的是Repare Therapeutics公司的RP6360，不过由于一系列原因该公司宣布暂缓RP6306的多个临床研究，只保留一项RP6306与Debio 0123（WEE1抑制剂）联合使用的临床研究。
SGR-3515对WEE1和PKMYT1都有很强的结合能力，它对NSCLC细胞系 A427的杀伤作用强于WEE1抑制剂ZN-c3和PKMYT1抑制剂RP6306。此外造成WEE1抑制剂的安全性问题的原因之一是对PLK1的抑制(PLK1抑制与肠道和骨髓毒性有关)，SGR-3515几乎不会抑制PLK1从而避免了这一安全性问题。
SGR-3515可以采用间歇性给药方式，与持续给药相比，SGR-3515肿瘤杀伤效率不变还显著减轻了其血液毒性（以红细胞计数衡量）。在 CDK4/6i-R 乳腺癌和 TNBC 的PDX模型中，SGR-3515表现出良好的肿瘤杀伤效果。
据医药魔方统计，总金额≥10亿美元的重磅交易有近80%都集中在各赛道研发进度TOP3的药品，想知道PKMYT1/WEE1 双靶点抑制剂赛道还有哪些排名靠前管线值得关注？医药魔方最新推出的 赛道排名 功能可以帮你一键搞定，扫码下方二维码还可免费申请试用哦~
↑↑ 扫码立即体验 ↑↑
02 非共价BTK抑制剂
新设计
代表药品：CFON-026
代表企业：Crossfire Oncology
关注重点：新一代非共价BTK抑制剂对，对BTK 耐药突变体（例如 BTKV416L 和 BTKL528W）有效
匹妥布替尼是最有代表性的非共价 BTK 抑制剂，可以克服BTKC481S突变导致的耐药。但随着 BTKT474I 和 BTKL528W 出现，匹妥布替尼也已逐渐显现耐药性。Crossfire Oncology公司专有的 EPriL 大环化合物平台，能够产生一个非共价结合激酶ATP口袋的大环骨架。以其独特的结合模式，避开激酶抑制剂耐药突变的位点。该公司基于此研发了CFON-026，从共晶结构可以看出匹妥布替尼与BTKT474I有空间冲突，而CFON-026不存在这一问题。同时该抑制剂从BTK上解离慢，延长了BTK信号传导的抑制时间。
此外，CFON-026 对各个BTK突变体（BTKC481S、BTKV416L、BTKT474I和 BTKL528W）的肿瘤细胞系均具有高度细胞毒性，在小鼠模型中也有很好的肿瘤杀伤效果。
03 DHX9抑制剂
新靶点
代表药品：ATX-559
代表企业：Accent Therapeutics
关注重点：DHX9抑制剂对基因组不稳定性的肿瘤（如dMMR/MSI-H实体瘤和BRCA1/2缺陷肿瘤）有很好的杀伤作用
DHX9是一种多功能RNA解旋酶，通过解开核酸二级结构来维持基因组稳定性。在基因组不稳定的肿瘤（dMMR/MSI-H、BRCA1/2缺陷肿瘤）中观察到对DHX9选择依赖性。组织学分析显示，DHX9在结直肠癌、乳腺癌及卵巢癌等多种恶性肿瘤组织中呈现持续性高表达特征。Accent Therapeutics设计了DHX9抑制剂ATX-559，它通过抑制DHX9导致R-loops和G-四链体异常积累，进而在DNA修复缺陷的肿瘤细胞中加剧复制应激和DNA损伤，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。
ATX-559在结直肠癌、三阴性乳腺癌等多种癌细胞系中展现出强劲的抗增殖活性，已于2024年底进入I/II期临床，计划为BRCA1/2基因缺陷型乳腺癌患者以及 MSI-H/dMMR实体瘤患者进行给药。现有疗法对两种肿瘤已经产生了耐药问题，因此ATX-559的前景值得期待。
04 Cyclin A/B大环抑制剂
新靶点
代表药品：CID-078
代表企业：Circle Pharma
关注重点：针对不可成药靶点Cyclin A/B开发大环化合物，解决乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂的耐药问题
Cyclin A和Cyclin B是CDK1/2的关键调节因子，分别驱动S期（DNA复制）和G2/M期（有丝分裂）进程，肿瘤细胞通常依赖Cyclin A/B的异常高表达实现快速增殖。E2F1在S期末由Cyclin A/Cdk2磷酸化，Cyclin A识别并结合E2F上的RXL基序，破坏CDK2-cyclin A/E2F 相互作用会导致肿瘤细胞的死亡。Cyclin A/B属于难成药靶点，所以赛道玩家较少，Circle Pharma开发的大环肽技术平台MXMO有望解决这一难题。2024年10月，该公司与勃林格殷格翰达成了一项总金额为6.07亿美元的交易，将利用该平台共同开发Cyclin抑制剂，用以治疗难治性癌症患者。
CID-078是同类首个也是唯一一个双cyclinA/B RXL抑制剂，它通过模拟E2F上RXL基序来设计的环肽，可以阻断CDK2-cyclin A复合物与-E2F 相互作用。RXL是一种广泛存在的可以结合于细胞周期蛋白的结构域，Myt1与cyclin B-CDK1间的结合同样依靠RXL，CID-078也可阻断它们的相互作用。今年AACR的数据还发现CID-078 可以破坏CDK2-Cyclin A/Treslin相互作用，阻止ATR/Chk1通路激活从而影响DNA修复。
综上CID-078可以阻断多个蛋白与细胞周期蛋白间的相互作用，引发DNA损伤，G2/M期停滞以及灾难性的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞的死亡。CID-078在TNBC和CDK4/6i治疗后的ER+/HER2-乳腺癌PDX模型中显示出强大的肿瘤杀伤作用。
05 PLK4抑制剂
新靶点
代表药品：RP-1664
代表企业：Repare Therapeutics
关注重点：PLK4 是与 TRIM37 过表达相关的合成致死（SL）靶点，驱动中心粒调节和肿瘤消退
PLK4 是有丝分裂前中心粒复制的关键调控因子，TRIM37是一种E3连接酶，它们是一对合成致死相关靶点。2020年同日两篇Nature揭示了乳腺癌细胞中PLK4与TRIM37过表达的关系，TRIM37的过度表达，导致中心粒外周物质（PCM）降解，使这些癌细胞对PLK4依赖大大增加。此时抑制PLK4会导致有丝分裂延迟和p53激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。TRIM37扩增在神经母细胞瘤和多种实体肿瘤（包括HER2+和HR+/HER2-乳腺癌）中高频出现，使得PLK4抑制剂成为一个极具吸引力的治疗策略。
RP-1664由Repare Therapeutics开发，这是一款有效且高选择性的PLK4i抑制剂，它与临床进展最快的CFI-400945在设计上有很大差别。RP-1664对PLK4的抑制效果和激酶选择性均优于CFI-400945，同时具有良好的代谢稳定性和口服生物利用度。2025AACR公布了RP-1664进一步的临床前数据：RP-1664在乳腺癌异种移植模型中，可产生＞80%的肿瘤生长抑制，且在一系列高耐药的神经母细胞瘤临床前模型中也展示出不错的抗癌效果。
06 GPC3/TCR/CD8三特异性抗体
新机制
代表药品：AZD9793
代表企业：阿斯利康
关注重点：阿斯利康全新设计CD8偏向T cell engager ,有望降低TCE的CRS毒性
传统CD3 TCE在癌症免疫治疗中普遍存在，包括脱靶毒性、CRS毒性、T细胞浸润不足等问题。其原因之一在于CD3过量招募CD4+T细胞，而CD4+T细胞会驱动CRS的发生。靶向GPC3的TCE是治疗肝细胞癌的有效策略之一。传统GPC3xCD3 TCE普遍存在CRS毒性，因此阿斯利康开发了一款与GPC3二价结合、与CD8偏向结合、与TCR低亲和力结合的TCE AZD9793，增强了对肿瘤细胞的杀伤效力，同时降低了CRS及相关毒性的风险。
在人源化小鼠模型中，AZD9793通过增强T细胞浸润和增加肿瘤内的 CD8/CD4 T细胞比率，对肝细胞癌和非小细胞肺癌的小鼠模型出强大且剂量依赖性的抗肿瘤功效，同时 AZD9793可以通过IFNγ依赖性机制促进抗原阴性细胞的旁杀伤效应。从GPC3 TCE竞争格局来看，AZD9793目前是第一个也是唯一一个进入临床阶段的三特异性GPC3 TCE，也是目前进展最快的CD8偏向GPC3 TCE。
07 CD3/p53R175H TCE
新机制
代表药品：CLSP-1025
代表企业：Clasp Therapeutics
关注重点：首个进入临床的靶向p53的TCE疗法，为开发靶向细胞内蛋白的TCE提供新思路
p53是研究最多的肿瘤抑制因子之一，但成药困难：对于小分子药物而言p53易突变，不具有易于药物结合的口袋或酶活性位点；对于抗体类药而言，p53属于细胞内蛋白，也不易成药。目前仅有一款p53基因疗法(今又生)批准上市。
对于抗体类药物而言，p53和KRAS等细胞内蛋白属于难成药靶点。但是在肿瘤细胞中，由这些基因突变产生的异常蛋白水解后产生的肽段会被被HLA分子呈现在细胞表面，形成肽-HLA（pHLA）复合物，该多肽被称为突变相关的新抗原。因此可以利用细胞表面的突变相关的新抗原开发TCE来治疗肿瘤。这种TCE从机制上可分为两类：1、靶向新抗原和CD3的双抗；2、将靶向新抗原的TCR和靶向CD3抗体做成融合蛋白。对于CD3ε x p53R175H TCE，代表分子就是双抗CLSP-1025。
CLSP-1025 对于p53R175H突变肿瘤细胞杀伤能力强，EC50=0.8nM。在p53R175H突变的结直肠癌临床前模型中，CLSP-1025显示出高效激活T细胞的能力和极强肿瘤杀伤效率，同时对野生型p53细胞的杀伤效果较小，体现出极高的特异性。
08 STEAP2 ADC
新靶点
代表药品：AZD0516
代表企业：阿斯利康
关注重点：STEAP2在前列腺癌中高表达，阿斯利康重磅布局该靶点，涉及CAR T/核药/ADC多条管线
STEAP蛋白家族前列腺癌组织中高表达，其中STEAP1是2024医药魔方转化医学TOP25推荐过的靶点，目前有20余条管线布局于前列腺癌、尤文氏肉瘤的治疗。但由于间充质干细胞中也经常表达STEAP1，因此STEAP1 ADC可能会对表达STPEAP1的基质组织产生瘤外效应。
STEAP2 在AR阳性前列腺癌中高度表达，但在正常组织中表达有限。阿斯利康的AZD0516采用依沙替康作为payload，并采用了可降解链接子。临床前数据体外细胞毒性显示 IC50 值在低 nM 范围内，在前列腺癌的CDX和PDX模型中也展示出持续的肿瘤杀伤作用。
阿斯利康抛开当下研究较多的靶点STEAP1，深耕于STEAP2的管线布局，除ADC管线AZD0516外，还包括CAR T细胞疗法(AZD0754/A-CAR32)、抗体偶联核素([225Ac]-AZD2284、 TCE AZD6621）等多条管线。本次AACR中阿斯利康 [225Ac]-AZD2284的临床前结果，证明了其在前列腺癌的CDX模型和PDX 模型中的抗肿瘤疗效及持续的肿瘤消退；STEAP2-CAR T AZD0754装载显性失活TGFβ II型受体，对过表达TGF-β的前列腺癌肿瘤也有很强的杀伤作用。
09 靶向TAG-72的非内化ADC
新靶点
代表药品：TGW101
代表企业：Tagworks Pharmaceuticals
关注重点：靶向非内化靶点TAG-72。利用点击化学技术，实现payload的细胞外释放
Tagworks Pharmaceuticals公布其“点击化学”ADC TGW101临床前数据，拓展ADC药物在非内化靶点中的应用。TAG72是一种经过临床验证的非内化泛癌靶点，在多种实体瘤中广泛表达。TGW101分为两部分：【Ab-TCO linker-payload】+丁嗪 触发分子。患者会先注射ADC使其结合肿瘤细胞非内化靶标，待循环中ADC分子清除，全身注射触发分子，使得肿瘤细胞结合的ADC裂解并在胞外释放payload，随后payload被动分布到周围的肿瘤细胞中。本届AACR公布了该药不错的临床前结果：1、TGW101血液清除迅速 2、TAG72阳性CDX/PDX模型中显示出强肿瘤杀伤效力。Tagworks还基于这项技术开发抗体偶联核素药物。目前非内化ADC优势主要有两点：1、靶点选择广，靶向肿瘤基质或脉管系统；2、杀伤不依赖于抗体内化效率，使肿瘤微环境富含毒素。非内化型ADC的开发策略主要包括：靶向CD20、CD21、CD72等非内化靶点直接靶向细胞外基质靶点，比如辉瑞开发的PYX-201 靶向EDB-FN，可在胞外释放payload利用肿瘤组织独特的化学、酶环境促进ADC裂解外源性触发器，例如利用生物正交/点击化学原理胞外触发payload释放。Shasqi 的技术平台治疗药物分为毒素前药与抗体两部分，只有两部分发生生物正交反应后才能向肿瘤组织释放有活性的payload10 双payload ADC
新设计
代表药品：KH815、JSKN021
代表企业：康弘药业、康宁杰瑞
关注重点：抗体偶联药物优化方向朝多特异性、双毒素偶联方向发展，国内企业在相关赛道遥遥领先
ADC在肿瘤治疗中面临耐药性、毒性和疗效不足等问题，目前有以下解决策略：Bispecific ADCProbody–drug conjugates(PDCs)ISAC，DAC等双有效载荷ADC通过两种有效载荷的协同作用，有望克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，解决肿瘤组织异质性和耐药性问题与其他单有效载荷的TROP2-ADC 相比， 康弘药业的KH815的双载荷（TOP1抑制剂、RNA POL II抑制剂）具有双效协同机制，能够同时抑制 RNA 合成和诱导 DNA 双链断裂，有望克服耐药性问题，增加细胞对化疗药物的敏感性。康宁杰瑞的JSKN021是首款偶联双载荷的EGFR/HER3 ADC，载荷采用TOP1抑制剂（T01，Alphatecan）和MMAE。在多个 CDX 模型中，JSKN021 显示出比单有效载荷 ADC 更强的肿瘤抑制效果。2025年AACR会议中，国内多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞等企业均披露了所布局的双载荷ADC，多禧生物、康宁杰瑞等布局双靶双载荷ADC，国外企业在双载荷抗体偶联药物领域的管线数量少，研发进度也暂时落后于国内企业。
以上便是医药魔方2025AACR新药开发机会的分析解读欢迎感兴趣用户扫码下载完整版课件&查看直播解读视频↑↑ 扫码立即获取 ↑↑